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科学家发现炎症致胰岛素抵抗及糖尿病的新机制

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科学家发现炎症致胰岛素抵抗及糖尿病的新机制

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肥胖已经成为世界上最严重的全球健康问题之一,影响全球6.5亿人口。在其有害作用中,它增加了发生代谢疾病的风险,主要是2型糖尿病。但是肥胖使得人们发生胰岛素抵抗的分子机制至今还不甚了解。如今,日内瓦大学的科学家报告了肥胖与胰岛素抵抗相关的因素,以及肝脏在发病过程中所起的关键作用。通过破译肥胖症中增加的蛋白质PTPR-γ如何抑制位于肝细胞表面的胰岛素受体,科学家为潜在的新闻治疗策略打开了大门。这些结果可以在Nature Communications上看到。

近日,《细胞》杂志发表了中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室李平平教授团队的最新研究成果:半乳糖苷凝集素Galectin-3作为连接肥胖、炎症与IR的关键分子,在糖尿病发病过程中发挥重要作用。这项研究提出慢性炎症导致IR新机制,为糖尿病的治疗提供新药靶。

【类风湿性关节炎药物可降低2型糖尿病患者血糖】根据发表在《内分泌学杂志》上的研究发现,来氟米特作为类风湿关节炎治疗中的活性代谢物,可以抑制一种影响小鼠胰岛素受体信号的蛋白质,从而使抗炎药物成为治疗2型糖尿病的潜在有效药物。

脂肪细胞的扩张是肥胖的一个特征,导致炎症信号的增加,对肝脏以及其他几个器官都有影响。肥胖诱导的炎症触发了称为NF-kβ的转录因子的活化,这似乎对糖尿病的发展有帮助。但究竟是什么确切的细胞和分子机制受到了威胁,他们如何才能导致新的治疗策略呢?

肥胖所致的IR以及糖尿病在全球范围内呈高发态势。中国目前拥有最多的糖尿病人群,并且发病人数逐年增加。然而,有关IR以及糖尿病的发病机制尚未阐明。

类风湿关节炎患者患2型糖尿病和肥胖症的风险比没有类风湿关节炎的人高,中国扬州大学比较医学研究所的研究人员们指出,目前,类风湿关节炎和糖尿病患者分别使用糖尿病和类风湿关节炎药物治疗,针对这两种情况的治疗都会使两种情况都受益。

UNIGE医学院糖尿病中心协调员Roberto Coppari教授解释说:“为了回答这些问题,我们专注于一种名为PTPR-γ(蛋白酪氨酸磷酸酶受体γ)的蛋白质,它是NF-κβ的靶标。他补充说:“我们首先检查了多种人类群体,这些人类研究表明肝脏中PTPR-γ含量随着炎症的增加而增加,通过抑制胰岛素作用可直接影响胰岛素受体。

IR是胰岛素调控血糖的功能降低,为控制血糖水平机体代偿性地分泌过高的胰岛素。机体失代偿后即被诊断为糖尿病。 李平平团队长期致力于IR的免疫学机制研究。前期研究提示Cd11c+巨噬细胞诱发的慢性炎症可直接导致IR,来自肥胖小鼠Cd11c+巨噬细胞含大量的Galectin-3。

研究人员们在一份新闻稿中说:“我们研究了来氟米特是如何在分子水平上起作用的,发现它的目标是一种与胰岛素受体脱敏有关的蛋白质,它负责指示细胞开始从血液中吸收糖,我们知道一些炎症因子也能使胰岛素受体失敏,而来氟米特是一种抗炎药,因此它可能部分通过抗炎作用来控制血糖。”

没有PTPR-γ没有糖尿病

李平平团队首次发现巨噬细胞中Gal3诱发IR,并详细阐明Gal3调控IR的分子机制。这项研究发现,高脂饮食喂养的肥胖小鼠血液中Gal3的含量异常升高。Gal3直接作用于胰岛素的三大靶器官:抑制肌肉和脂肪组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取;诱发肝脏葡萄糖的生成。进一步研究发现,Gal3通过C端的碳水化合物识别区域与糖基化的胰岛素受体结合,降低其酪氨酸磷酸化,从而干扰胰岛素信号通路,最终导致IR。这项研究亦发现肥胖病人血液中Gal3水平显着增加,同时Gal3能在人肌肉细胞诱发IR。 靶向Gal3的研究结果发现,无论敲除Gal3基因还是给予Gal3抑制剂都能明显改善肥胖小鼠的IR。以上结果提示,Gal3可能成为IR和糖尿病的潜在分子药靶。

研究人员发现,作为来氟米特的一种活性代谢物,A771726对S6K1活性的抑制作用使得胰岛素受体信号在正常和胰岛素抵抗条件下对小鼠肌管以及脂肪细胞中的抑制作用。

为了验证他们的假设,科学家通过抑制,正常表达或过量表达来改变小鼠中PTPR-γ表达水平,并观察对胰岛素抵抗的影响。 Xavier Brenachot解释说:“完全缺乏PTPR-γ的小鼠,当进行高热量饮食时,确实发展成肥胖症,但他们没有显示出任何胰岛素抵抗的迹象,似乎完全不受饮食诱导的糖尿病的影响。 UNIGE医学院研究员,研究的第一作者。科学家们也给予了脂多糖,这是一种与肥胖和胰岛素抵抗有关的肠道微生物的某些细菌毒素。缺乏PTPR-γ的动物再一次没有产生胰岛素抵抗。

最近,中国医学研究院北京协和医学院的李平平教授和美国加州大学圣地亚哥分校Jerrold M. Olefsky教授的联合团队在糖尿病及肥胖症研究领域取得重要发现,揭示了通过阻断galectin-3 这一蛋白,可以有效逆转糖尿病或肥胖症模型小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受等症状。这一成果发表于近期的《Cell》期刊上。▲李平平教授和Jerrold M. Olefsky教授可由肥胖症引起的胰岛素抵抗是二型糖尿病的一个主要症状。该症状的发生可能与巨噬细胞有关。在肥胖症个体中,巨噬细胞等免疫细胞富集于胰岛素目标部位,会大量分泌TNFα和IL1β等炎症因子,后者可能会因干扰胰岛素下游信号通路而造成胰岛素抵抗。然而,之前的研究显示,通过阻断上述炎症因子并不能有效缓解胰岛素抵抗。因此,这里一定有着其他的机制在发挥作用。李平平和Jerrold M. Olefsky教授的团队发现,问题的关键很可能就在于Gal3。它是一种凝集素糖蛋白,主要由巨噬细胞分泌,在患有肥胖症的人体和小鼠血液中水平偏高。巨噬细胞分泌的Gal3具有趋化效应,会吸引更多的巨噬细胞前来聚集,从而引起正反馈循环,导致出现持续性的炎症反应。▲Gal3引发胰岛素抵抗机制研究者们还发现,Gal3还可直接结合细胞表面的胰岛素受体,Gal3可阻止其与胰岛素的结合,抑制胰岛素受体下游的信号通路,从而导致出现胰岛素抵抗。如果将GAL3基因敲除或者用抑制剂阻断Gal3,上述小鼠中的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受等症状则可被逆转,恢复到正常水平。不过,肥胖这一表型并不会因此改变。在体外实验中,Gal3可抑制肌细胞和脂肪细胞在胰岛素刺激下对葡萄糖的摄取,并降低胰岛素对小鼠肝细胞分泌葡萄糖的抑制作用。▲Compound 47结构(图片来源:Bioorganic & Medicinal Chemistry)“这一研究在小鼠模型中将Gal3与胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受联系起来,”Jerrold M. Olefsky教授说道:“它提示了,对Gal3的抑制可能是一种有效的糖尿病疗法。”

研究人员还研究了来氟米特对肥胖和高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型以及正常饮食小鼠的抗高血糖作用。他们发现来氟米特治疗使血糖水平正常化,并克服了高脂肪饮食小鼠的胰岛素抵抗和胰岛素耐受试验;然而,治疗对正常饮食的小鼠没有影响。(Heather_z727 208141)

为了改进他们的分析,Roberto Coppari和他的同事们重建了正常水平的PTPR-γ的表达,但是仅在肝细胞中重建了PTPR-γ的表达。小鼠再次倾向于胰岛素抵抗,表明肝脏的关键作用。此外,在肝脏中双重过度表达(模拟肥胖的自然病理生理学)足以引起胰岛素抵抗。

一个新的治疗目标?

这种蛋白质的代谢功能从未被表征;因此这个发现为潜在的新疗法打开了大门。研究人员以前研究过PTP蛋白来寻找糖尿病治疗无济于事。然而,与其一些细胞内家族成员相反,在日内瓦鉴定的蛋白质位于细胞膜上。因此对治疗性分子来说更容易获得。有趣的是,这种蛋白质的形式允许潜在的抑制策略:当两个独立的PTPR-γ分子通过配体结合在一起时,它们不能再起作用。研究人员正在研究确定身体产生的内源性配体,或开发能模拟其功能的分子。

从床边到实验室,再到翻译研究如何塑造未来的医学

Roberto Coppari指出:“如果没有2015年成立的UNIGE教学糖尿病中心来加强临床和基础研究人员之间的交流,这项研究是不可能的。 “实际上,我们的研究是从日内瓦大学医院的UNIGE教职人员糖尿病中心的Prof. Francesco Negro所做的临床观察开始的,现在我们希望我们的临床前和临床结果能够转化为临床进步并为改善2型糖尿病的治疗作出贡献,如今,全球11个成年人中有1人受到影响,即4.22亿人。(白木清水 207465)

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