来自 保健知识 2019-10-01 19:00 的文章
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单次注射控制血糖5天金沙澳门官网登录!华人科

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过去的10年中,华人科学家顾臻教授团队一直在努力攻克糖尿病治疗的一个难题:如何让患者摆脱长期痛苦的胰岛素注射?除了先前备受关注的“智能贴片”,近日,他们又获得了一项新成果:人造β细胞。研究证实,单次注射AβCs使糖尿病小鼠血糖水平快速恢复正常,并保持了5天。

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中国是一个糖尿病大国。据估计,中国约有1亿名糖尿病患者,占全世界患者总数的四分之一!为了控制病情,不少糖尿病患者需要长期接受胰岛素的注射治疗。然而这种方法不但为患者们带来了疼痛与不便,从本质上看也是治标不治本。在现代生物医学迅猛发展的当下,我们有什么办法能从根本上解决糖尿病吗?

对于1型和部分2型糖尿病患者而言,长期注射胰岛素并配合血糖监控是必须的治疗手段。然而,这类疗法不仅会给患者带来极大的痛苦,还可能会导致低血糖等并发症。更不可忽视的一个事实是,这种治疗手段并不能像人体天然存在的分泌胰岛素的胰岛β细胞一样自动、有效地控制血糖水平。

近日,来自北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)与北卡罗莱纳州立大学(North Carolina State University)的顾臻教授、朱勇教授以及Caterina Gallippi教授建立的团队研发出了一款“智能抗血栓”贴片,为血栓症的预防与治疗提供了一种新策略。这一成果,也近日在线刊登在了材料科学领域顶尖学术刊物《Advanced Materials》上。

今日,北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill) / 北卡罗莱纳州立大学(North Carolina State University)的华人学者顾臻教授与其团队公布了一项新研究的成果。他们开发出了一种人造细胞,能在血糖水平升高时,自动将胰岛素释放到血液中。这一开创性的研究在线发表在了顶尖学术期刊《自然 · 化学生物学》(《Nature Chemical Biology》)上。

β细胞移植是科学家们想到的一种替换胰岛素注射的治疗手段。然而,这种细胞移植不仅非常昂贵,供体细胞也经常短缺,同时,还需要免疫抑制药物,而且常常因为移植的细胞遭到破坏使治疗失败。

血栓症是全球前三位致死性血管性疾病,由体内产生的凝血块引起,每1000人中就有1-3人患病。当凝血块形成后,会阻挠人体的正常血液循环,导致肺栓塞、心脏病或中风等一系列严重后果。据统计,中国是各种血栓症发病人数最多的国家;而在美国,每年有10-30万人死于静脉血栓,相关住院人数超过50万。

这一研究有望解决糖尿病治疗难的问题。对于1型和部分2型糖尿病患者而言,他们的病因非常明确——体内缺乏足够的胰岛素。然而作为一种生物大分子,胰岛素很容易在酶和胃酸的作用下发生降解,因此极难通过口服用药。而常规的注射疗法虽然能控制和降低血糖水平,但其效率无法和正常的胰岛素分泌细胞同日而语。因此,在许多科学家看来,将这些细胞移植回人体内,有望一劳永逸地解决糖尿病。

10月30日,在Nature Chemical Biology杂志上最新发表的论文中,顾臻教授团队开发出了一种在血糖水平升高时能够自动释放胰岛素到血液中的人造β细胞(artificial beta cells,AβCs),有望克服现有β细胞移植的种种瓶颈。

目前,常规的治疗方法依赖于肝素、华法林等血液稀释剂。这些药物虽然有效,在实际使用的过程中却颇为繁琐——为了保证肝素的用量处于合适的范围,患者需要定期检测凝血功能。倘若体内肝素的浓度太高,患者会有自发出血的风险;而倘若肝素的浓度太低,可能就起不到预防血栓复发的作用。

这一想法虽然很好,但却面临着不少现实问题。首先,细胞移植非常昂贵;其次,供体细胞需要考虑配型等问题,不是很好找;第三,移植细胞的过程往往需要应用免疫抑制类的药物,容易为患者带来一系列副作用;第四,即便寻找配型,移植细胞,免疫抑制的过程一切顺利,这些细胞依旧可能死去,导致手术失败。

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“我们当时想要研发一种能够自动监测患者血液的贴片。在患者需要时,它能自动释放药物,”本论文的共同通讯作者之一顾臻教授说道:“这会是一个随生理信号响应,从而实现自我调控的系统。”顾臻教授课题组近年创新性地提出能生物响应的透皮微针贴片的设计思路,实现剂量可控的智能皮下递药。相关发明包括能随血糖响应的智能胰岛素贴片、胰岛细胞贴片以及能随肿瘤微环境响应缓释免疫检查点(PD-1/CTLA4)抗体的贴片等。

顾臻教授与他的同事们为了解决这一难题,已经投入了近10年的时光。突破源于积累。在大量的实验数据和技术能力的支持下,他们提出了一个全新的“仿生”想法——用人造细胞来模拟胰岛β细胞的功能。

Fluorescence image of the artificial beta cells.

如果要实现自我调控,关键的一步就在于如何知道患者是否有凝血的风险。为了达成这一点,科研人员们将目光投向了凝血酶,一种能启动凝血反应的酶。研究人员找寻到一套能够对凝血酶起反应的系统——当凝血酶被激活时,这套系统能够切断特异的多肽链。如果我们把肝素加入到这套系统内,是否就能在凝血酶活化的情况下切开多肽链,释放肝素,起到治疗的作用呢?

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AβCs的构建采用了正常细胞双层脂质膜的一个简化版本。最关键的创新是,AβCs中包含了特殊设计的胰岛素填充囊泡。当血糖水平升高时,囊泡的外层会产生化学变化,开始与AβCs的外膜融合,最终释放出胰岛素。

为了验证这一想法,科研人员们利用这套系统,制造了一层布满“微针”的贴片。这些微针由通过特异多肽链接枝上肝素的透明质酸高分子构成。科研人员希望这些高分子能在接触到血液中的凝血酶后释放肝素。

▲冷冻扫描电镜下的人造细胞结构(图片来源:顾臻教授课题组)

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“血液中的凝血酶越多,就需要越多的肝素来降低凝血风险,”本论文的共同第一作者之一博士研究生张宇琪说道:“因此我们设计了一款一次性的贴片,它会随着血液里的凝血酶增多而释放更多的肝素。”

为了实现这一目标,顾臻教授的团队首先构建了了人造细胞的双层脂膜,将内部与外部隔绝开来。在这些人造细胞内部,科学家们又注入了一种精心设计的胰岛素载体。当血糖水平上升时,这些载体表面就会发生变化,促使它们与人造细胞的外膜融合,从而释放胰岛素。从原理上看,这与人类的胰岛素分泌细胞是何等的接近!

False color Cryo-Scanning Electron Microscope image of the artificial beta cells.

在小鼠身上,科研团队测试了这款智能贴片的效果。在第一项试验中,实验组的小鼠接受了肝素注射,或使用了智能贴片;对照组的小鼠则没有采用任何有效的预防手段。在接受预防性治疗的10分钟后,这些小鼠接受了足以致死的凝血酶注射。研究人员发现,只有对照组的小鼠发生死亡,而实验组的小鼠都存活了下来。这个试验结果说明智能贴片在短期预防血栓的能力上和肝素注射没有显著差异。

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在培养皿测试和不含β细胞的糖尿病小鼠中,AβCs均表现出了对过量血糖水平的快速响应能力。AβCs使得小鼠在一个小时内从高血糖状态恢复到了正常血糖水平,并且,之后的5天内,小鼠都维持着正常血糖水平。

而在第二项试验中,致死剂量的凝血酶在接受肝素或智能贴片的6个小时后被注入小鼠体内。在短短15分钟内,只接受肝素注射的小鼠的死亡率高达80%,而使用了智能贴片的小鼠则毫无症状。换句话说,在长期的预防效果上,智能贴片要优于普通的肝素注射。

“这是首次使用胰岛素载体融合的过程来递送胰岛素。它能重现胰岛β细胞感知血糖、并分泌胰岛素的能力。“该研究的共同第一作者陈兆委博士说道。

论文的共同第一作者、顾臻教授实验室的Zhaowei Chen博士说:“我们首次证明了,使用囊泡融合过程来递送胰岛素能够在感知血糖和胰岛素分泌方面复制机体天然存在的β细胞的功能。”

“这些试验结果有望带来一款能实现自我调控的闭路智能贴片,治疗受血栓症影响的患者。血栓症每年影响着成千上万的患者,我们的贴片有望较为精准地进行给药治疗,并潜在降低治疗的花费。”顾臻教授说道。

在体外实验中,该人造细胞对葡萄糖水平的变化有着快速反应。为了进一步评估它的潜力,研究人员们将人造细胞注射入了缺乏胰岛β细胞,并展现出糖尿病症状的小鼠体内。“在一个小时内,高血糖的小鼠恢复了正常血糖水平,并能保持长达5天。”顾臻教授说道。

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“我们正设法进一步增加贴片的载药量,使得贴片里的药物含量能根据每名患者的不同需要进行调整。我们的目标是患者可以每天更换一片,也可以隔几天更换一片,” 本论文的另一名共同第一作者博士研究生俞计成补充说:“但释放在患者体内的肝素水平,可由患者自身血液里的凝血酶含量调控。”

▲北卡罗莱纳大学的糖尿病关怀中心主任John Buse教授(图片来源:UNC School of Medicine)

顾臻教授近年来在糖尿病治疗领域取得了大量的突破成果。2015年,他带领的团队提出了有望终结胰岛素注射治疗的“智能胰岛素贴片”技术。同年,该技术入选了《科学》杂志“2015年十大科技图片”。今年,这一“智能贴片”受到了港股上市公司的青睐。顾臻教授基于这一技术与人联合创办的公司Zenomics获得了580万美元的投资。

研究人员相信,这项工作预示着一个良好的开端。更多的临床前试验,也有望在近期进行。我们期待这一智能贴片能早日转化,造福更多生活在血栓症风险中的患者。

北卡罗莱纳大学的糖尿病关怀中心主任、内分泌部负责人、同时也是研究作者之一的John Buse教授对该研究赞誉有加。他说:“想要进入人体临床试验,这款人造细胞疗法还有不少优化的工作要做。但它已经取得的结果非常出色。这是在用化学工程解决糖尿病上,迈出的充满创意的又一步。它不需要依赖机械的胰岛素泵,或是活体的移植。”

除“智能贴片”外,今年5月,发表在Advanced Materials杂志上的一篇论文中,他们提出了一种新技术:利用修改版的胰岛素和红细胞创建了一个葡萄糖响应的智能胰岛素递送系统。动物模型研究表明,这一新技术能在1型糖尿病小鼠中有效降低血糖水平长达48小时。

按计划,研究人员将把这类人工细胞与无痛递送药物的贴片进行结合,开发出全新的给药方式。在药物递送贴片的开发上,顾臻教授同样是一名专家。

对于最新发表的AβCs技术,顾臻教授表示,研究小组现在的计划是,进一步在更大型的动物中优化和测试这些合成细胞,并开发出能够用于递送这些细胞到体内的皮肤贴片,最终在糖尿病患者身上进行测试。

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“我们的计划是进一步优化和测试这些人造细胞在大型动物里的反应,并为它们开发基于皮肤贴片的递送系统。最终,我们希望能够在糖尿病患者身上检验它的潜力。”顾臻教授评论道。

参考资料:

[1] Smart Artificial Beta Cells Could Lead to New Diabetes Treatment

[2] Synthetic beta cells for fusion-mediated dynamic insulin secretion

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